혈핵학-만성골수성백혈병(CML)에서 TKI 저항성 돌파 기전

만성골수성백혈병(CML)은 BCR-ABL1 유전자 변이로 인한 혈액암으로, 티로신키나아제 억제제(TKI)가 표준 치료입니다. 그러나 10~30% 환자에서 TKI 저항성이 발생하며, 이는 질환 재발 및 예후 악화로 이어집니다. 본 글에서는 TKI 저항성 메커니즘과 이를 극복하기 위한 최신 전략을 체계적으로 분석합니다.

1. TKI 저항성의 주요 메니즘

▶ BCR-ABL1 의존적 메커니즘

유형설명빈도

키나아제 도메인 변이	TKI 결합 부위 변형(예: T315I, E255K)	50~70%
BCR-ABL1 증폭	유전자 복제수 증가로 인한 과발현	10~15%
단백질 구조 변화	ABL1 SH2/SH3 도메인 변이로 약물 친화도 감소	5~10%

T315I 변이:

• 특징: 3세대 TKI(포나티닙) 제외한 모든 TKI에 내성.
• 진단: Sanger 시퀀싱 또는 NGS(차세대염기서열분석).

▶ BCR-ABL1 비의존적 메커니즘

유형설명

대체 신호전달 경로 활성화	FLT3, SRC, JAK-STAT 경로 활성화
표피성장인자(EGFR) 과발현	세포생존 신호 강화
미세환경 영향	골수 기질세포가 LSC(백혈병 줄기세포)에 항세포사멸 신호 제공
에피유전학적 변화	DNA 메틸화(예: DNMT3A 변이) 또는 히스톤 수식으로 약물 반응 감소

2. 저항성 돌파 전략

1) 새로운 세대 TKI 활용

약물표적 변이장점한계

포나티닙	T315I 포함 모든 변이	3세대 TKI, 혈뇌장벽 투과	혈전증 위험 ↑
아스카티닙	대부분 변이	2세대 TKI, 높은 반응률	췌장염 위험
올레수닙	T315I 제외 변이	심혈관 부작용 낮음	T315I 무효

적용 기준:

• 1차 저항: BCR-ABL1 변이 확인 → 변이 특이적 TKI로 전환.
• 2차 저항: 복합 변이 시 포나티닙 + 항혈소판제 병용.

2) 병용 요법

전략메커니즘임상 적용 예시

TKI + FLT3 억제제	FLT3 경로 차단으로 LSC 표적	기티니닙 + 미드스타우린
TKI + MEK 억제제	RAS/MAPK 경로 억제	닐로티닙 + 트라메티닙
TKI + BCL-2 억제제	미토콘드리아 의존적 세포사멸 유도	다사티닙 + 베네토클락스

3) 면역치료 접근

• CAR T세포 치료: CD19/BCMA 이외에 CD123 표적 CAR T 임상시험 진행 중.
• 면역관문억제제: PD-1/PD-L1 억제제(펨브롤리주맙)와 TKI 병용.
• 백신 치료: BCR-ABL1 펩타이드 백신으로 항종양 면역 반응 유도.

4) LSC(백혈병 줄기세포) 타겟팅

전략메커니즘개발 단계

SMAC 유사체(Birinapant)	IAP 억제로 LSC 세포사멸 촉진	2상 임상시험
HDAC 억제제(Panobinostat)	에피유전학적 재프로그래밍	1/2상 임상시험
항-CD26 항체	LSC 표면 CD26 차단	전임상

3. 진단 및 모니터링 혁신

1) 돌연변이 스크리닝

• ddPCR(액적 디지털 PCR): 0.001% 민감도로 미량 변이 검출.
• NGS 패널: 54개 BCR-ABL1 변이 동시 분석.

2) 인공지능 예측 모델

• ML(Machine Learning) 알고리듬:
  • 입력 데이터: 환자 연령, 변이 프로파일, 유전체 데이터.
  • 출력: 12개월 내 저항성 발생 확률(정확도 89%).

3) 액체생검 활용

• ctDNA 분석: 비침습적 모니터링으로 초기 재발 감지.

4. 임상 사례 및 실제 적용

사례 1: 45세 남성, 이마티닙 저항성 발생 → NGS에서 T315I 변이 확인 → 포나티닙 45mg/일로 전환 후 6개월 내 주요분자학적 반응(MMR) 달성.

사례 2: 60세 여성, 다사티닙 + FLT3 억제제(기티니닙) 병용 요법 후 BCR-ABL1 전사체 0.01% IS로 감소.

5. 미래 전망

• 유전자 편집 기술: CRISPR-Cas9을 이용한 BCR-ABL1 변이 교정 연구 진행 중.
• 이중특이항체: BCR-ABL1/CD3 이중표적 항체로 T세포 재활성화.
• 나노입자 약물전달: 표적형 나노캡슐로 TKI의 골수 내 농도 증대.

결론

CML에서 TKI 저항성 극복은 변종 특이적 약물, 병용 요법, 면역접근법의 조합이 핵심입니다. 정기적인 분자학적 모니터링과 맞춤형 치료 전략이 생존율 향상에 기여하며, 향후 유전체 기반 치료가 표준이 될 전망입니다.